铁死亡是一种铁依赖的新型程序性细胞死亡形式。然而现不清楚铁死亡的细胞能否像凋亡细胞一样被巨噬细胞吞噬。作者在本文的研究工作中，首次发现了巨噬细胞吞噬铁死亡细胞的分子机制。
在这项研究中，作者首先发现了RSL3诱导GPX4功能抑制建立铁死亡细胞模型能被THP-1细胞吞噬。
图一铁死亡细胞被巨噬细胞吞噬
作者通过qPCR和免疫印迹等一系列手段发现铁死亡细胞的经典吞噬信号无明显变化。由于铁死亡涉及到质膜状态的改变，作者猜测吞噬信号可能与膜磷脂有关。随后，作者使用脂质氧化特异性探针Liperfluo发现铁死亡细胞膜出现大量的氧化型脂质堆积。进一步通过氧化磷脂组学分析鉴定出SAPE-OOH为增加最为显著的一类磷脂。SAPE-OOH可能作为潜在的吞噬信号发挥作用。
图二磷脂过氧化产物作为潜在的吞噬信号出现在铁死亡细胞中
接下来作者发现外加SAPE-OOH可以显著诱导细胞的铁死亡并介导了被吞噬的行为。并且能够分解SAPE的溶血磷脂（lysoPE）的磷脂酶Lp-PLA2可明显下调巨噬细胞对RSL3诱导的铁死亡细胞的吞噬行为。
图三SAPE-OOH作为Gpx4缺乏性铁死亡中的特异性信号
为了确定吞噬受体，作者通过鸟枪法蛋白质组学分析和免疫印迹靶点垂钓技术阐明了SAPE与吞噬受体TLR2存在相互作用。同时，分子对接发现SAPE-OOH有着相比SAPE更强的TLR2结合能力。同时敲除TLR2减少了吞噬现象的发生。综上所述，SAPE-OOH通过与TLR2直接相互作用来介导铁死亡细胞的吞噬。
图四TLR2是SAPE-OOH的潜在吞噬受体
作者进一步通过体内实验发现小鼠给予RSL3后肿瘤体积和重量均明显减小，肿瘤细胞脂质过氧化物明显增加。给予ACSL4抑制剂罗格列酮能逆转RSL3的上述作用。说明脂质过氧化的铁死亡介导癌细胞的体内清除。
肿瘤切片结果显示铁死亡细胞能明显诱导巨噬细胞的吞噬行为。而TLR2敲除小鼠吞噬行为明显减少，进一步证实在体内SAPE-OOH通过直接与TLR2相互作用介导铁死亡细胞的吞噬。
图五荷瘤小鼠铁死亡和脂质过氧化反应的研究
图六铁死亡肿瘤细胞的吞噬功能依赖于SAPE-OOH和TLR2的相互作用
本文作者通过一系列体内外实验，结合分子对接等技术，证明了铁死亡细胞的SAPE-OOH作为有别于经典吞噬信号的铁死亡细胞信号介导巨噬细胞的吞噬效应。巨噬细胞可通过其表面受体TLR2识别铁死亡细胞膜上的SAPE-OOH，从而将其吞噬并清除。为今后的肿瘤免疫治疗提供了理论基础。
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