作者：首都医科医院急诊中心李艳芳。中国医学论坛报独家约稿，转载请注明。
他汀之父-日本的远藤章先生于年在京都收集的稻粒上分离出生长于琼脂皿上的巨大霉菌菌落—桔青酶，经过中微生物培养液的筛选，发现了ML-。ML是霉菌菌液（moldliquid）的简称，指的是第号样本。ML-中有3种成分，随后，对其主要成分ML-B进行了深入研究，并于年确定其结构，取名美伐他汀。经过进一步分析发现，ML-B的作用靶点是HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA)转换成甲羟戊酸的酶，既HMG-CoA还原酶，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成体系中的限速酶，在HMG-CoA还原酶作用下依次生成：甲羟戊酸焦磷酸→焦磷酸异戊烷→角鲨烯→羊毛甾醇→胆固醇。水溶性他汀
第一个水溶性他汀--普伐他汀是将ML-B喂饲比格犬后生成的微量代谢产物，首先在犬的血中，之后在尿中检出。水溶性他汀的结构特征是在十氢萘骨架的6β位上导入羟基，形成水溶性物质。该羟基化反应由药物代谢酶细胞色素P-介导。由于普伐他汀是已受到药物代谢酶作用的化合物，故不被药物代谢酶所识别，没有药物的相互作用，这一特点在以后的药物研制上有着重要作用。为了批量生产这种微量代谢物质，对最初的化学反应进行了深入研究，但在实践中发现，仅在6β位上引发特异性羟基反应比较困难，而进行微生物转化则更容易、更经济。随后，以羟基化反应为指标对多种微生物进行筛选的结果表明，从澳大利亚土壤中分离的放线菌编码放线菌链霉菌，能最有效地将ML-B转化为普伐他汀。因此，在实际生产中，首先利用桔青霉生产ML-B，然后利用编码放线菌链霉菌将其羟基化，采取两步发酵完成了普伐他汀的生产过程。
普伐他汀与其它他汀类药物不同，其开环的环状部分含有一个羟基，因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。普伐他汀能够选择性的进入肝脏细胞，却难以经过细胞的脂质层进入细胞内，但是，肝细胞表面有特殊的转运蛋白，运载普伐他汀进入肝脏发生作用，因此，普伐他汀只能进入到肝脏细胞内部，从而表现出高度肝选择性的特点。肝脏是体内合成胆固醇的主要器官，选择性的在肝脏抑制胆固醇的合成将有效的降低血清胆固醇的水平。
水溶性他汀有两种药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，与脂溶性他汀相比，水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，因此，既有效的降低了血清胆固醇的水平，又避免了对肝外组织的不利影响，防止相关不良反应的发生。
脂溶性他汀
他汀类药物化学结构的相同点在于：都有对HMG-CoA还原酶有抑制作用的药效基团（二羟基庚酸基团），他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基，因此具有高度亲脂性。脂溶性他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞发挥抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。
脂水双溶他汀
药理学家在简化美伐他汀和洛伐他汀的结构时，发现了亲脂性的阿托伐他汀。阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是阿托伐他汀所独有。阿托伐他汀的降脂效果强于普伐他汀是因为6’位的苯环使得其对酶的抑制作用有增强效果，但普伐他汀6’位的—OH是水溶性的必须基团。
在细胞色素P（CYP）的作用下，阿托伐他汀的苯环结构可生成邻/对位羟基活性代谢产物。羟基活性代谢产物可在血管壁和肝脏内直接抑制胆固醇的合成，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由其活性代谢产物产生。羟基活性代谢产物还延长了阿托伐他汀的药物半衰期，使其长达20～30h，进而增强了降脂能力。
西立伐他汀的撤市后，美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人们认为，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿托伐他汀有较好的肌肉安全性，这与其独特的分子结构有关。阿托伐他汀的苯环结构在CYP酶的作用下发生羟基化生成的邻/对位羟基活性代谢产物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。
水溶性他汀、脂溶性他汀、脂水双溶他汀，有各自不同的作用特点，临床医生可根据患者的具体情况作出用药选择。
作者简介
李艳芳，现任首都医科医院心血管专业主任医师、教授、博士研究生导师。研究方向为高血压、心力衰竭、动脉硬化和心血管受体。年毕业于白求恩医科大医疗系获医学学士学位，年在白求恩医科大学第一临床学院心血管内科获临床硕士学位，年在北京医科大学三院心血管内科获医学博士学位。曾先后在白求恩医科大学第一临床学院心内科、医院南楼心血管二科工作。兼任中国老年医学学会常务理事、高血压分会副会长，中国抗衰老促进会常委；中华老年心脑血管病杂志、中华多器官疾病杂志、慢性病学杂志编委；中华心血管病杂志、中华老年医学杂志、中华临床医学杂志审稿人；中华科技奖第三届评审委员会委员、国家自然科学基金评审专家、首都医学发展基金评审专家、北京市科委科技成果评审专家。
在研课题年获国家自然科学基金面上课题《Beta3-AR抗动脉硬化的分子机制研究》和中国医师协会探索心血管研究基金课题《长效硝酸酯对心力衰竭大鼠心功能及心、肺、肾脏α1、β-AR和AT受体亚型表达的影响》，均为第一负责人。近10年来在SCI收录杂志及国内核心期刊发表学术论文余篇，主编专著5部,副主编专著2部，参编专著8部，共培养研究生20名。先后5次被评为优秀研究生导师。
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